抗结核药物所导致的药物性肝损害是非常严重的不良反应，一般对于本身是老年患者、慢性肝病患者及人类免疫缺陷病毒感染的患者中较易发生。轻度表现为一过性转氨酶升高，重度可致肝衰竭甚至危及生命。其发生率约占总不良反应的7%。故而，有效处理药物性肝损伤可使结核病患者在更大程度上获益。

　　药物性肝损伤的发生机制

　　大部分药物进入人体后主要通过肝脏代谢，再由胆道系统排泄。因此，可认为药物性肝损伤的机制为药物代谢产物对肝胆系统造成的伤害、代谢过程及产物诱发的变态反应性肝损害。

　　异烟肼导致药物性肝损伤的机制

　　异烟肼导致的药物性肝损伤认为是异烟肼的代谢产物引起的，其在肝脏内转化为异烟腙、乙酰异烟肼、异烟酸和肼等物质。乙酰异烟肼先在体内水解为乙酰肼，再进一步水解形成肼，而肼可以与肝细胞发生过氧化反应，造成脂肪变性或肝细胞坏死。部分异烟肼在肝内经N-乙酰转移酶催化生成乙酰化异烟肼，并产生一些具有强氧化活性的中间代谢产物，如乙酰游离基、乙酰正离子等，可与肝细胞内的大分子或谷胱甘肽共价结合，诱导脂质过氧化反应，破坏肝细胞，引起药物性肝炎。

　　利福平导致药物性肝损伤的机制

　　利福平主要经胆汁排泄，早期临床研究发现，利福平可引起患者血清胆汁酸和胆红素升高，主要是通过干扰胆红素和葡萄糖醛酸的结合和排泄，导致游离胆红素增高和黄疸，可预测其药物性肝损伤的发生与药物种类和用药剂量关系密切，以急性损伤为主。

　　吡嗪酰胺导致药物性肝损伤的机制

　　吡嗪酰胺主要通过影响肝细胞中蛋白质合成，首先通过肝细胞膜和亚微细胞器受损，从而导致细胞膜的完整性丧失，进而导致肝细胞发生变性和坏死。

　　药物相互作用导致药物性肝损伤的机制在临床工作中抗结核治疗用药一般都为联合应用，由于药物相互作用可能影响药物代谢过程，联合用药可能导致肝损伤概率增加。例如利福平通过诱导肝药酶P450加速异烟肼的代谢，同时产生的毒性代谢产物增多，从而加重肝损害。有研究发现利福平与异烟肼联合肝损伤的发生率为0.8%，而异烟肼、利福平与吡嗪酰胺三药联合则升至2.8%。由此可见，抗结核治疗药物的导致药物性肝损伤发生的机制比较复杂，同一种抗结核药物可通过不同的机制诱导，不同的抗结核药物又可通过相同的机制诱导;最后联合使用抗结核药物也可能通过药物相互作用影响肝功能。因此，在临床应用时应视具体情况而定。

　　常见保肝药的分类

　　保肝药即通常所说的保护受损肝细胞的药物，主要通过改善受损害的肝细胞代谢、促进肝细胞再生、增强肝脏解毒功能，达到改善肝脏病理、改善肝脏功能的目的。常见的保肝药根据《肝脏炎症及其防治专家共识》对其进行了详细明确的分类：一、抗炎类药物;二、肝细胞膜修复保护剂;三、解毒类药物;四、抗氧化类药物;五、利胆类药物。

　　抗炎类药物。抗炎类药物具有类似糖皮质激素的非特异性抗感染作用，可改善肝功能、肝组织炎症和纤维化，同时退黄、解毒、调节胆红素代谢，并兼有抗过敏、抗病毒、抑制氧化应激水平、中和活性氧化等作用。代表药物异甘草酸镁注射液、甘草酸二铵肠溶胶囊。根据《甘草酸制剂肝病临床应用专家共识》(2016 年版) 指出对于药物性肝损伤患者，建议在及时停用导致肝损伤药物的基础上，可选用甘草酸制剂保肝抗炎治疗。一般在病因治疗的基础上辅助治疗，只要存在肝脏炎症表现(即ALT、AST 异常)可应用，但原则上不主张预防用药。肝细胞膜修复保护剂。肝细胞膜修复保护剂主要作用于促进肝细胞的再生、将中性脂肪和胆固醇转化成容易代谢的形式、减少氧化应激与脂质过氧化、抑制肝细胞凋亡、降低炎症反应和抑制肝星状细胞活化、防止肝纤维化等功能。常见代表药物多烯磷脂酰胆碱。根据《多烯磷脂酰胆碱在肝病临床应用的专家共识》(2017版)推荐：对于中重度药物损伤的患者，肝功能受损持续进展，在及时停用可疑药物的基础上，可选用其他辅助治疗。

　　解毒类药物。解毒类药物可参与体内三羧酸循环及糖代谢，激活多种酶，从而促进糖、脂肪及蛋白质代谢，并能影响细胞的代谢过程，可减轻组织损伤，促进修复。代表药物谷胱甘肽(GSH)、N-乙酰半胱氨酸(NAC)及硫普罗宁等。根据《药物性肝损伤诊治指南》(2015年版)推荐：对成人药物性急性肝衰竭(ALF)和亚急性肝衰竭(SALF)早期，建议尽早选用 N-乙酰半胱氨酸(NAC)。视病情可按 50~150 mg/(kg · d) 给 药 ，疗 程 至 少3d。对于儿童药物性ALF/SALF，暂不推荐应用NAC。

　　抗氧化类药物。抗氧化类药物具有抗氧化、抗炎、抗纤维化及降脂作用。临床可快速降低 ALT、AST，尤其是 ALT。常见代表药物水飞蓟素类和双环醇。根据《水飞蓟制剂肝病临床应用专家共识》(2016 年版)推荐：对药物所致的药物性肝损伤，尤其是毒蕈中毒所致肝损伤，应用水飞蓟制剂治疗，可恢复异常的肝功能指标，且服用方便，安全性好。

　　利胆类药物。正常胆汁成分的异构体，可促进内源性胆汁酸的分泌，减少重吸收;拮抗疏水性胆汁酸的细胞毒作用，保护肝细胞膜;抑制肝脏胆固醇的合成，溶解胆固醇性结石，并具有免疫调节作用。常见代表药物S-腺苷蛋氨酸、熊脱氧胆酸。根据《肝内胆汁淤积症诊治专家共识》(2015年版)推荐：对于胆汁代谢障碍及淤胆型肝损伤可选用 S-腺苷蛋氨酸，熊脱氧胆酸可改变胆盐成分，从而减轻疏水性胆汁酸的毒性，起到保护肝细胞膜和利胆作用。

　　在抗结核治疗过程中，应常规监测肝功能，尤其是对于合并慢性肝病、老龄、妊娠的特殊患者，应掌握其发生机制、易感人群、发病特点及处理原则，同时正确判断停用和恢复抗结核药物的时机。这样，不仅可以防止过早停用抗结核药物而影响疗效，同时也可避免药物性肝损伤的加重。