近年来,CTC的研究已从最早的简单细胞计数,深入到其背后的更深入复杂的分子机制研究,并重点通过对其背后分子机制的挖掘,利用更前沿先进的检测平台手段,为临床中恶性诊疗的过程提供更有效的手段。
循环肿瘤细胞(circulating tumor cell,CTC)是从恶性肿瘤原发灶或转移灶脱落进入血液循环的肿瘤细胞,是最早受关注的液体活检分子标志物。诸多研究已证实,CTC脱落进入血液循环是恶性肿瘤复发、转移过程中发生的关键事件之一。CTC是完整的活性细胞,相较于其他液体活检分子标志物,其携带着恶性肿瘤进展过程中的基因乃至蛋白水平的整体动态演变信息。因此,检测CTC不仅可以对恶性肿瘤的临床疗效及耐药的发生过程进行动态整合监测,更有助于系统揭示恶性肿瘤疾病进展及治疗耐药背后的分子生物学机制,为临床制定治疗策略提供理论依据。
胃癌是严重威胁我国人民身体健康的恶性肿瘤之一。我国的胃癌患者占全世界胃癌病例数的40%左右,死亡率居全球第一。相对于其他恶性肿瘤,胃癌具有更高的异质性、更复杂的转移路径及更高的侵袭转移能力,导致胃癌的临床治疗策略及临床治疗疗效至今仍十分有限。前期研究显示,胃癌的空间异质性及时间异质性是导致其临床治疗失败的重要原因。胃癌的空间异质性,即其原发灶与转移灶通常具有不同的分子特征,提示单纯基于单点、静态的原发灶组织病理学分子分析,不足以有效发现与治疗疗效相关的分子特征。胃癌的时间异质性,即其分子特征在肿瘤进展过程中随时间演变,提示密切监测胃癌治疗过程中的动态变化分子特征,是减少甚至避免临床治疗耐药的关键点。由此可见,建立可实时、动态、反复多次进行胃癌疾病进展及治疗状态监测的平台至关重要。除转移性恶性肿瘤外,近年来,CTC也开始在无转移恶性肿瘤的临床治疗监测中显示出潜在的应用前景。与其他液体活检标志物,如游离DNA一样,CTC同样可为无转移恶性肿瘤手术后的微小残留病灶监测以及疾病复发预测提供信息。在食管癌及结直肠癌患者中均发现,术后单位体积CTC计数增加与更差的无疾病生存时间及总生存率均密切相关。除对术后微小残留病灶的监测外,CTC检测还可应用于恶性肿瘤的早期筛查。每7.5 mL血液中CTC≥2个能有效区分早期胃癌患者与健康受试者。这提示,CTC在恶性肿瘤的早期诊断中可作为卓有前景的分子标志物,为恶性肿瘤的早期筛查提供有利工具用信息。
显而易见,随着对更多CTC特有生物特征及转移模式的深入挖掘,人们必然对恶性肿瘤的转移及耐药动态演变有更深入的认知。与此同时,更多针对 CTC 特有生物特征及转移过程的靶向治疗方式随之发展,可为临床抑制恶性肿瘤的转移及耐药提供更多有用的信息和策略。而随着更多靶向CTC特有生物特征的治疗策略的出现,CTC作为分子标志物最终可为临床治疗方式的选择提供有效信息。
随着越来越多的研究发现,肿瘤微环境在恶性肿瘤发生、发展中起重要作用,恶性肿瘤微环境成分对CTC播散、转移的影响,以及CTC与肿瘤微环境之间的相互作用开始受到广泛关注。例如,最近研究发现,肿瘤相关血小板可以“训化”CTC,提高CTC的恶性侵袭转移能力。此外,西湖大学课题组最近发现,乳腺癌组织中的瘤内菌可以促进乳腺癌CTC释放,并提高乳腺癌CTC对抗外周血中剪切力的能力,最终帮助其通过血循环进行远处转移。
总之,多学科融合也可为未来的CTC临床应用提供更多途径。肿瘤学、分子生物学、临床医学等领域专家的共同合作,可以整合不同学科的专业知识和技术,推动CTC的临床应用,最终为临床中包括胃癌在内的恶性肿瘤的诊断、治疗、预后评估及全程管理提供重要工具。