慢性髓性白血病(chronic  myelogenous  leukemia，CML) 是一种骨髓造血干细胞克隆性增殖形成的恶性肿瘤，是一种以外周血中性粒细胞增高并出现各阶段幼稚粒细胞、嗜碱粒细胞增高和脾肿大为特征、起源于多能造血干细胞的克隆性疾病。

流行病学

CML约占成人白血病的15％，全球年发病率为1.6/10万～2/10万，

中国CML患者较西方更为年轻化，国内流行病学调查显示 CML 中位发病年龄为 45～50 岁，而西方国家CML的中位发病年龄为67岁。随着TKI的引入，年龄校正死亡率已从1998年的0.85/10万显著下降至2020年的0.31/10万。目前10年生存率为60-90%。

病理生理学

CML的发病基础是t(9;22)(q34;q11)染色体易位导致位于9q34断裂区的ABL基因与22q11断裂区的BCR基因形成BCR::ABL1融合基因，该融合基因具有极高的蛋白酪氨酸激酶活性，通过改变关键的调节蛋白磷酸化状况激活多种信号传导途径，如通过激活参与细胞增殖和分化调控的 Ras信号途径，使祖细胞数量增多，干细胞池减少，干细胞成为增殖池的一部分，从而使未成熟粒细胞不断扩增。此外，BCR::ABL1通过抑制细胞凋亡可导致髓系细胞不断扩增。

诊断分期

约20％～40%的CML患者确诊时无症状，由查体检查血常规而得以发现。常见表现有疲劳、乏力、腹部不适和胃部饱胀、体重减轻和多汗。本病开始为持续时间较长的慢性期(chronic phase，CP)进而进入时间较短的加速期(accelerate  phase, AP)最终演变为急变期(blastic phase, BP)。在进入急变期后一般状况明显变差，伴有严重贫血、血小板减少和显著脾脏肿大的相关症状。

监测和治疗反应

TKI 疗效涉及三个主要方面：血液学、细胞遗传学和分子学反应。血液和脾脏检查是血液学反应的标准，建议每两周进行一次全血细胞计数和分类计数，直至达到完全血液学反应(CHR)。建议在中期进行细胞遗传学分析，可用于评估细胞遗传学反应(CyR) 和检测是否存在附加细胞遗传学异常，尤其是与不良预后相关的异常。分子学反应 (MR)是通过实时定量聚合酶链反应 (qRT-PCR)监测外周血或骨髓细胞中的BCR::ABL1转录本水平，包括早期分子学反应(EMR)、MMR和深度分子学反应(DMR)，不同治疗时期达到不同反应水平可影响治疗持续时间和药物类型变化。建议在开始 TKI 治疗后每3-6个月进行一次 qRT-PCR 监测。

当下治疗

慢性期 CML 的治疗目的包括延长生命、改善生活质量和防止向急变期转化，以及（部分患者）达到TFR。尽管 TKI 使 CML 变得可管理但需要注意相关不良反应。其标准治疗首选靶向治疗方案（如TKI），需要考虑可用性、给药途径、成本、药物安全性和患者具体情况。一旦不耐受或耐药，应根据既往 TKI 反应率迅速替换TKI。异基因造血干细胞移植仍是可用的治愈方法，但不推荐作为主要选择。

（1）伊马替尼：伊马替尼治疗慢性期 CML 可达到高分子学反应率，推荐剂量为400mg，每日一次，较高剂量（800 mg/天）可能达到更好和更深反应。

（2）二代TKI(2G-TKI)

1）达沙替尼：达沙替尼较伊马替尼可获得更快、更深的分子学缓解（MMR和MR4.5）。达沙替尼作为慢性期 CML 的一线治疗，推荐剂量为100 mg，每日一次；50mg/天也可能是毒性显著更低和 DMR 率更高的有效剂量。由于其胸膜肺毒性，重度呼吸系统或心包疾病是使用达沙替尼作为一线治疗的强烈禁忌症。

2）尼洛替尼：尼洛替尼在 III 期 ENESTnd 研究中，每个队列（300mg和 400mg 每日两次）均有超过半数患者达到MR4.5，而伊马替尼组5年时为31%。长期结果支持一线尼洛替尼 300mg 每日两次给药，因为剂量越高不良事件越多。在长期10年随访比较研究的结果相似。400mg每日两次可用作二线治疗，但应严格评价心血管事件风险。与伊马替尼相比，皮疹和头痛以及高血糖症、高脂血症和心血管不良事件更多。

3）博舒替尼：博舒替尼（Bosutinib）的研究报告其疗效高于伊马替尼，24个月时的累积完全细胞遗传学反应 (CCyR) 率相似，但博舒替尼组的累积 MMR 率 (59%) 高于伊马替尼组 (49%)。博舒替尼治疗 CML推荐每日400 mg，非一线治疗推荐500 mg。值得注意的是，除了常见胃肠道事件如腹泻、恶心和转氨酶升高外，还可能发生肺动脉高压。

4）氟马替尼：氟马替尼在抑制BCR::ABL1方面的效力远高于伊马替尼，并且在体外和体内均可覆盖伊马替尼耐药性。一项 III 期多中心研究表明，与伊马替尼相比，缓解率更高，不良事件发生率更低。在新诊断慢性期 CML 患者中，未观察到尼洛替尼和氟马替尼之间 MMR 率的显著差异。氟马替尼的安全性特征优于伊马替尼和部分2G-TKI，但还需要更多长期数据。

（3）三代TKI(3G-TKI)

3G-TKI 已用于治疗BCR::ABL1T315I患者。普纳替尼（Ponatinib）和 asciminib 是 FDA 批准的安全有效药物，而其他需要更多数据来验证安全性和疗效。

1）普纳替尼是一种口服3G-TKI，旨在克服P210BCR::ABL1T315I。FDA 批准其用于对既往 TKI 治疗耐药或不耐受的患者。与其他 TKI 相比，普纳替尼与更多的心血管不良事件相关。OPTIC研究报告后期减量至 15 mg/天有效，同时可减少不良事件。

2）奥雷巴替尼：奥雷巴替尼是在中国唯一获批的3G-TKI，可抑制野生型BCR::ABL1和多种BCR::ABL1突变体，包括P210BCR::ABL1T135I。5年随访数据报告良好缓解和耐受性。由于心血管不良事件，还需要进一步的数据。

（4）初始TKI的选择

FDA 批准用于初始治疗的4种 TKI 包括伊马替尼、达沙替尼、尼洛替尼和博舒替尼。与伊马替尼相比，2G-TKI与更快的分子学缓解相关，但与更好的生存期无关，但2G-TKI也可能因不良事件而导致中断治疗的可能性更高。初始 TKI 的选择通常受年龄、合并症、不良事件、成本和可用性的影响，不少学者认为无论风险队列如何，每个 CML 患者均应开始伊马替尼治疗。