随着现代医学和先进科技的发展，肿瘤治疗已经进入“精准医学时代”。其中，抗体偶联药物无疑是最耀眼的新星。抗体偶联药物是一类由单克隆抗体通过连接子与细胞毒类药物偶联而成的新型抗肿瘤药物，兼具单抗药物的高度靶向性和小分子化疗药物的强大杀伤力，在肿瘤治疗领域具有广阔的应用前景。

抗体偶联药物的发展

抗体偶联药物的概念最早于1900年提出，但由于技术限制只能停留于理论层面。1990至2000年间，单抗药物获得了广泛的临床应用，这为抗体偶联药物的研发奠定了良好基础。2000年，美国食品药品监督管理局批准首款抗体偶联药物Mylotarg®用于治疗成人急性髓系白血病，这标志着抗体偶联药物时代的正式开始。随后，抗体偶联药物经历了三代变革，技术日臻成熟，靶抗原、抗体、连接子、毒素和偶联方式五大核心要素皆获得了多个突破。第一代抗体偶联药物使用鼠源单抗，存在免疫原性反应，载荷毒素活性较差，连接稳定性差，导致治疗窗窄，安全性低；第二代抗体偶联药物采用人源化单抗，免疫原性降低，且靶向性和连接稳定性均有所提高；第三代抗体偶联药物在偶联方式上有所改进，由随机偶联改为定点偶联，并采用计量载荷毒素技术，使药物-抗体偶联比的分布集中，增强疗效的同时降低不良反应，改善了药代动力学特性。整体上来说，第三代抗体偶联药物毒性更低、抗癌活性更强、稳定性更高。

抗体偶联药物的市场

截止至今，全球共有15款抗体偶联药物在全球不同国家获得上市批准，分别是辉瑞的Mylotarg、Besponsa，罗氏的Kadcyla、Polivy，阿斯利康的Lumoxiti、Enhertu，Seagen/武田制药的Adcetris，Seagen/安塞泰来的Padcev，Seagen/Genmab的Tivdak，葛兰素史克的Blenrep，吉利德的Trodelvy，Rakuten Medical的Akalux，ADCTherapeutics的Zynlonta，荣昌生物的爱地希，以及2022年11月15日获批ImmunoGen/华东医药的Elahere。这些药物皆为抗肿瘤药物，在乳腺癌、尿路上皮癌、胃癌、宫颈癌、头颈部肿瘤、卵巢癌、骨髓瘤、急性白血病和淋巴瘤等肿瘤疾病的治疗中大放异彩。另外，还有多个抗体偶联药物相关的临床试验也在积极开展中。目前，抗体偶联药物行业处于快速发展阶段，随着更多药物的上市，适应症的拓宽，市场需求将持续攀升。预计到2026年，全球范围内已上市抗体偶联药物的销售额将超过164亿美元。其中，Enhertu因被批准可用于多个乳腺癌亚群，且治疗周期长，预计将在2026年获得62亿美元的全球销售额，并以绝对优势成为销售额最高的抗体偶联药物。与国外相比，我国抗体偶联药物行业起步较晚，但借助全球的东风，国内市场也得到了空前发展，显示出了逆流而上的气势。国内抗体偶联药物主要集中在HER2靶点，主要用于治疗乳腺癌、胃癌等疾病，预计到2025年国内HER2抗体偶联药物的市场规模为33亿元。

抗体偶联药物的挑战

虽然，近年来抗体偶联药物已获得了前所未有的突破，多款药物已经开始造福人类，但是抗体偶联药物的进一步发展依然面临诸多挑战，包括预测疗效的最佳生物标志物、毒性的管理以及耐药机制的摸索等。据报道，抗体偶联药物也同样存在安全问题，其最常见的不良事件是淋巴细胞减少症、恶心、中性粒细胞减少症、视力模糊和周围神经病变等。另一方面，抗体偶联药物的耐药机制尚未得到充分表征，可能与靶抗原、抗体内吞、运输途径、细胞周期及其调控信号通路的变化、溶酶体功能、细胞毒性分子的脱靶效应等有关。如果这些挑战都得到了充分解决，相信未来更多精准化、低毒化的抗体偶联药物会极大地扩展我们的肿瘤治疗能力，为更多癌症患者带来新的希望。