他汀类药物用于心血管疾病一级预防和二级预防的临床价值无可争议，其降低低密度脂蛋白胆固醇、减少心血管疾病发病及死亡风险的益处已在大量研究及广泛人群中得到证实，是国内外众多指南一致推荐的血脂管理及防治动脉粥样硬化性心血管疾病的基石药物。目前常用的他汀类药物主要有阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀等。据统计，我国人群中他汀类药物相关不良反应发生率为7.46％，肝脏症状和肌肉症状发生率均低于1.5％。

他汀不耐受的定义

他汀不耐受定义为患者应用他汀类药物后出现一种或多种他汀类药物相关不良反应，可通过减量或停用他汀类药物来改善，重启他汀类药物治疗后则再次出现，导致无法维持指南推荐的治疗目标。他汀不耐受可分为完全他汀不耐受和部分他汀不耐受，前者是指不能耐受任何种类、任何剂量的他汀类药物，后者是指不能耐受某些他汀类药物的某些剂量。

如何判断他汀类药物不耐受？

他汀不耐受主要表现为肌肉不良反应和肝功能异常，需排除其他因素的干扰，确保他汀类药物的使用与不良反应之间的因果关系。在怀疑他汀不耐受的情况下，需要通过医务人员分析以下四个要素，如同时满足方可诊断为他汀不耐受：

1.临床表现：主观症状（如肌痛、无力）和（或）客观实验室检查（如肌酸激酶、肝酶）异常。

2.使用他汀类药物的种类和剂量：患者不能耐受≥2种他汀类药物，其中一种为最低每日剂量（如阿托伐他汀10mg、瑞舒伐他汀5mg等）。

3.时间和因果关系：在开始使用他汀类药物或增加剂量后出现不良反应，停药后缓解，再次用药后重新出现。

4.排除其他可能原因：与其他疾病和药物相互作用相关的可能性较低。

他汀不耐受以不良反应为主要表现，因此，任何可能抑制他汀类药物代谢和清除、提高他汀类药物循环水平的内源性和外源性因素，如人口统计学指标、基因多态性、生活方式、临床特征、合并疾病和药物相互作用等，都可能增加不良反应风险，进而导致他汀不耐受。合并疾病主要有：肾功能受损；肝病；1型或2型糖尿病；胆道梗阻；代谢综合征；甲状腺功能减退症；肌肉疾病；急性感染；器官移植等。与他汀类药物存在相互作用的主要药物有：环孢霉素、吉非罗齐、大环内酯类药物（如红霉素、克拉霉素等）、唑类抗真菌药物（如伊曲康唑、酮康唑、泊沙康唑、伏立康唑等）、抗病毒药物（如雷迪帕韦+索非布韦、特立匹韦等）、烟酸、夫西地酸、维拉帕米、胺碘酮、秋水仙碱等。另外高强度运动；饮酒；药物滥用；葡萄柚或蔓越莓食用过多；维生素D缺乏；瘦弱；肥胖等也是导致他汀不耐受的危险因素。

他汀不耐受的处理方法

肌肉症状的处理流程包括检查、评估、调整、随访监测、再调整等步骤。进行必要的检查是第一步也是最重要的一步，并对症状和危险因素进行综合评估，以明确肌肉不良反应是否与使用他汀类药物有关。如出现血清转氨酶异常，首先排除危险因素并判断与他汀类药物的相关性。如果血清转氨酶≥3倍正常上限值和（或）总胆红素≥2倍正常上限值、血清肌酸激酶≥4倍正常上限值应酌情减量或停药。

1.部分他汀不耐受的处理方法：建议换用另一种他汀类药物或含红曲的降脂药物，例如可从辛伐他汀换为阿托伐他汀，从仿制他汀类药物换为原研他汀类药物，换用血脂康、脂必泰等；减少药物剂量，如瑞舒伐他汀剂量20mg降为5mg或10mg；间隔服用他汀类药物，如阿托伐他汀从每日1次改为两日1次；小剂量他汀类药物与非他汀类药物联用，如他汀类药物联合依折麦布、PCSK9抑制剂（如依洛尤单抗、阿利西尤单抗等）。

2.完全他汀不耐受的处理方法：建议单用非他汀类药物，如依折麦布、PCSK9抑制剂（如依洛尤单抗、阿利西尤单抗等）、贝派地酸等。

患者是否使用他汀类药物应由医务人员和患者共同决定，充分考虑患者的动脉粥样硬化性心血管疾病风险、潜在成本、拟订方案的获益、患者偏好等。当决定处方他汀类药物时， 要对患者进行充分的教育，包括药物的用法用量、 注意事项、心血管获益、依从治疗的重要性等。要确保患者对他汀类药物治疗的益处有足够了解，尽量减少对降脂治疗的不必要担忧和媒体信息的干扰。当诊断他汀不耐受时，评估危险因素很重要，纠正这些因素可提高对他汀类药物的耐受性。

另外有研究显示，心血管疾病一级、二级预防人群中，新使用他汀类药物的患者12个月的平均用药天数仅占总天数的19％，其中66％的患者用药天数占比＜20％，可见我国患者他汀类药物服用的依从性较差。对于动脉粥样硬化性心血管疾病及高风险患者，应将降低低密度脂蛋白和预防心血管疾病作为首要目标，科学地诊断和处理他汀不耐受十分重要。与血脂管理目标未能实现的后果相比，他汀相关不良反应风险是次要的。可疑他汀不耐受时，应通过医务人员综合评估，以最大限度地保障他汀类药物的临床效益，同时兼顾安全。

建议服用他汀类药物的患者应定期筛查和随访，对于刚启动降脂药物治疗或调整治疗剂量的患者，建议4～6周复查血脂常规指标及肝酶、肌酸激酶；降脂达标的患者，建议每3～6个月复查1次血脂常规指标及肝酶、肌酸激酶，若有其他需复查的因素（如动脉粥样硬化性心血管疾病等级变化等），可增加检测频率。需注意，血脂管理无论是生活方式干预还是降脂药物治疗都必须长期坚持，才能有良好的临床获益。