乳腺癌的高发病率

乳腺癌以其世界性的高发病率被称为女性的“粉红杀手”。2023年3月，国家癌症中心公布了最新一期我国恶性肿瘤数据。报告显示我国新发癌症病例为406.4万，其中女性首发病为乳腺癌，发病为30.6万例，占癌症总发病例数16.73%，严重影响女性身心健康与生命安全，不良预后往往波及家庭，影响社会稳定。

著名女性作家毕淑敏老师在著作《拯救乳房》中讲述一群乳腺癌患者术后组建心理治疗小组，在团体中互相温暖，深入刻画了乳腺癌病人的心理及生命历程。

乳腺癌的高生存率

乳腺癌虽然是威胁女性生命健康的第一大恶性肿瘤，但乳腺癌五年生存率可达80%以上，代表这位“杀手”可被控制，其中“早筛查，早发现，早诊断”与综合治疗是关键。故女性对乳腺癌要有正确认识，也要正确对待。根据《中国女性乳腺癌筛查与早诊早治指南》推荐：一般女性从45岁开始定期进行乳腺癌筛查，若有家族史等风险因素女性，建议从40岁开始进行筛查。

分子靶向药物的优势

传统乳腺癌化疗药物如紫杉醇“杀敌一千，自损三百”，无法区分“好坏”细胞，在杀灭癌细胞的同时也杀伤正常机体组织细胞。而肿瘤细胞中常有一些区别于正常细胞的特异性物质如：受体，蛋白，酶类等，可作为抗肿瘤药物“靶标”。分子靶向药物进入机体后如同子弹射向肿瘤细胞上“靶标”，精准作用于肿瘤细胞，抑制肿瘤细胞的增殖与浸润，但较小影响“靶外”正常细胞，具有特异性强、疗效好、毒副作用小的优点。是继手术、化疗、放疗、内分泌治疗乳腺癌四大传统治疗方式后新型精准治疗模式，帮助患者延长生存期，提高生存率。

HER2基因分型乳腺癌

随着上个世纪九十年代人类基因组计划启动，乳腺癌的精确治疗拉开帷幕，从曾经认为的“一种”疾病，通过病理学研究，逐渐拨开迷雾发现乳腺癌是由多种分子亚型组成的疾病。到目前为止通过雌激素（ER）、孕激素（PR）和HER2蛋白三个指标，将乳腺癌最主要分为四个亚型：Luminal A型（ER+,PR+,HER2-），Luminal B型（ER+,PR-,HER2+），三阴性型（ER-,PR-,HER2-）和HER2阳性（ER-,PR-,HER2+）型。乳腺癌分子亚型分型不同，代表着各临床病理学特征与分子生物学表现不同，治疗方案不同，故乳腺癌的治疗需要个体化精准诊疗。

HER2为表皮生长因子受体2，可增加细胞内信号转导次数，促使细胞快速增值。在正常细胞中表达非常低，却是乳腺癌表达的众多生物标志物之一，是推进乳腺癌发生发展的重要基因。在所有乳腺癌中，15%-20%的病人存在HER2基因过度表达。HER2过度表达往往预示着乳腺癌发展更快、癌细胞增殖迅速、预后更差、肿瘤恶性程度化更高，甚至更易发生脑转移。该基因是否表达对乳腺癌患者的治疗选择，预后指证有着非常重要的指导意义。

HER2表达状态分类

《乳腺癌HER2检测指南（2019版）》推荐采用免疫组织化学法（IHC）与原位杂交（ISH）方法进行HER2表达检测。根据检测结果，2021年CSCO乳腺癌指南将HER2型乳腺癌分型为：HER2阳性乳腺癌（IHC3+或IHC2+且ISH阳性）、HER2阴性乳腺癌（IHC0）、HER2低表达乳腺癌（IHC2+且ISH阴性或IHC1+）。HER2低表达乳腺癌与HER2阳性患者同样可以从抗HER2治疗中获益。

HER2分子靶向药物

随着乳腺癌专家针对HER2靶点持续深入研究，抗HER2靶向治疗药物不断涌现，主要分为三类：1、单克隆抗体（曲妥珠单抗，帕妥珠单抗）2、小分子抑制剂（帕拉替尼、吡咯替尼）3、单克隆抗体和化疗药物偶联体（恩美曲妥珠单抗）。以上三类药物的先后问世，大大改善了HER2阳性乳腺癌患者的生存状况，开启了个体化综合治疗的新篇章。

1、单克隆抗体

针对HER2分子靶点临床药物研究起始于上个世纪末，曲妥珠单抗（赫赛汀）为第一个上市靶向治疗HER2阳性的抗乳腺癌药物，标志着抗乳腺癌新的时代到来。根据该药物改编电影《生存证明》于2008年上映，向大众讲述了赫赛汀研发背后的故事，生动再现了研发历程的艰辛。2019年Lasker-DeBakey临床医学研究奖授予该药物三位发明者。曲妥珠单抗是DNA重组人源化单克隆抗体，能够与肿瘤HER2胞外区域“绑定”，干扰信号转导，抑制HER2癌细胞增殖，促进癌细胞凋亡。该药物作为HER2阳性乳腺癌患者一线治疗用药，可显著延长患者生存时间。

虽然赫赛汀为HER2阳性乳腺癌患者带来了希望，但是有部分患者对药物没有响应或耐药，因此还需要更多更强的靶向药物，共同照亮患者的康复之路。故另一个与曲妥珠单抗结合HER2位点不同的单克隆抗体帕妥珠单抗被研发上市，与曲妥珠单抗组成“妥+妥”双HER2靶点组合，协同治疗HER2阳性乳腺癌，实现了药物治疗从单靶点到双靶点的突破。

2、小分子抑制剂

吡咯替尼是我国首个自主创新不可逆HER2分子酪氨酸激酶抑制剂，强效作用于EGFR/HER1、HER2、HER4靶点，进而阻断该位点之后所有信号通路，高效抑制肿瘤生长。该药物的研发实现了我国抗乳腺癌药物研发从跟随合作到自主创新的突破。该药物Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期临床试验结果均发表于国际顶流期刊，并获得国际同行认可。2018年Ⅱ期临床研究数据结果获得中国药监部门有条件批准上市，2019年纳入国家医保目录，2020年获得国家完全批准。昔日抗HER2治疗药为进口药物，价格昂贵，给患者带来沉重负担，吡咯替尼的上市打破了国外进口抗HER2药物多年来在中国市场垄断地位，大大提高乳腺癌患者治疗可负担性。对比进口药物拉帕替尼，吡咯替尼联合化疗药物卡培他滨为HER2阳性复发转移肿瘤患者二线治疗优选方案，显示更好的疗效，延长患者无进展生存期。

3、单克隆抗体和化疗药物偶联体

抗体偶联物（ADC）类药物设计精巧，如“超级武器”，既具备准确定位癌细胞靶标的“导航系统”又装载可摧毁癌细胞的高载量“弹药”，为乳腺癌患者高效消灭“敌人”—癌细胞。

我国市场获批治疗乳腺癌的ADC药物恩美曲妥珠单抗（赫赛莱），与肿瘤细胞表面HER2靶抗原识别结合时，通过内吞方式将载荷毒素药物递送入肿瘤细胞，阻止肿瘤细胞周期进行、诱导肿瘤细胞凋亡。该药物优势在于克服曲妥珠单抗耐药，降低化疗药物毒副作用，增加患者耐受性。可用于经治疗后仍残存侵袭性病灶的HER2阳性患者辅助治疗。随着ADC药物不断迭代，如2019年上市药物Enhertu，新一代ADC保留“精准导航”同时，携带高活性化疗药物载量增多，可以很好作用于靶点较少的HER2低表达分型乳腺癌细胞。

结语

国务院健康中国行动推进委员会于2019年7月9日制定并颁布《健康中国行动（2019—2030年）》中提出：到2030年总体癌症五年生存率不低于46.6%，在科技创新2030重大项目中，持续提升我国癌症防治的整体科技水平。新的治疗策略的提出及靶向药物研发使乳腺患者总生存期显著延长，取得了令人瞩目的成就。随着新药的不断上市，乳腺癌的治疗得到优化，但仍存在耐药、高价位等问题亟待解决，期待未来有更多的HER2靶向药出现，并将其应用于更广泛的癌症治疗中，为中国及世界乳腺癌患者提供更高质量的方案，迎来拨云见日的一天。